Peptídeos microbianos ativam tumor

Nature volume 617, páginas 807–817 (2023) Citar este artigo

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Organismos microbianos têm papéis-chave em vários processos fisiológicos no corpo humano e recentemente demonstraram modificar a resposta aos inibidores do ponto de controle imunológico1,2. Aqui pretendemos abordar o papel dos organismos microbianos e seu papel potencial na reatividade imune contra o glioblastoma. Demonstramos que as moléculas HLA de tecidos de glioblastoma e linhagens de células tumorais apresentam peptídeos específicos para bactérias. Essa descoberta nos levou a examinar se os linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) reconhecem peptídeos bacterianos derivados de tumores. Peptídeos bacterianos eluídos de moléculas HLA classe II são reconhecidos por TILs, ainda que de forma muito fraca. Usando uma abordagem imparcial de descoberta de antígenos para sondar a especificidade de um clone de células T CD4+ TIL, mostramos que ele reconhece um amplo espectro de peptídeos de bactérias patogênicas, microbiota intestinal comensal e também antígenos tumorais relacionados ao glioblastoma. Esses peptídeos também foram fortemente estimuladores para TILs em massa e células de memória do sangue periférico, que então respondem aos peptídeos-alvo derivados do tumor. Nossos dados sugerem como os patógenos bacterianos e a microbiota intestinal bacteriana podem estar envolvidos no reconhecimento imunológico específico de antígenos tumorais. A identificação imparcial de antígenos alvo microbianos para TILs é promissora para futuras abordagens personalizadas de vacinação contra tumores.

O tratamento do câncer inclui os três 'pilares' clássicos: cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Com a imunoterapia do câncer, surgiu um quarto pilar3. A introdução da inibição do checkpoint imunológico levou a avanços nas taxas de sobrevivência em vários tipos de câncer e demonstrou que o desencadeamento de mecanismos efetores imunológicos pode resultar na eliminação de células tumorais4. Paralelamente, várias abordagens estão sendo exploradas para dar um passo adiante e vacinar pacientes com neoantígenos tumorais para induzir células T específicas do tumor que montam uma resposta imune eficaz contra o tumor5. Várias linhas de evidência indicam que a vacinação contra tumores será viável, particularmente em tumores "quentes" com alto número de mutações e fortes infiltrados de células imunes6,7. No entanto, numerosos obstáculos ainda precisam ser superados, incluindo a imunogenicidade relativamente baixa de muitos antígenos tumorais, que, se não mutados, não provocam respostas antitumorais fortes, pois as células T com reatividade contra autoantígenos são eliminadas pela tolerância central tímica8. Portanto, quanto mais estranho um antígeno "parecer" para as células T, maior a probabilidade de induzir uma forte resposta imune. De acordo com isso, relatos sobre pacientes, cujo tumor encolheu substancialmente durante uma infecção com um patógeno bacteriano9 ou viral10 ou desapareceu, indicaram que as respostas imunes protetoras contra patógenos também podem atingir o tumor, provavelmente por reatividade cruzada de células T contra tumores. antígenos derivados e derivados de patógenos11. Apoiando essa noção, vários estudos demonstraram respostas aprimoradas aos inibidores do ponto de controle imunológico na presença de certas bactérias intestinais1,2. A transferência adotiva de células T específicas de Bacteroides fragilis para camundongos livres de germes restaurou a resposta ao anti-CTLA4 (ref. 2). De fato, as respostas antitumorais podem ser induzidas por reatividade cruzada entre bactérias comensais e antígenos tumorais12. Além disso, as células T CD8+ podem fazer o reconhecimento cruzado de um peptídeo do bacteriófago Enterococcus hirae e um antígeno tumoral por mimetismo molecular13. Uma terapia aprovada para o câncer de bexiga, um extrato da cepa de Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guerin, que é instilado localmente na bexiga, demonstrou induzir respostas de células T auxiliares 1 (TH1) T CD4+ contra o tumor e fornecer respostas de longo prazo proteção em camundongos14,15. A importância das células T CD4+ na condução das respostas antitumorais é destacada ao mostrar que os neoepítopos derivados do melanoma são reconhecidos pelas células T CD4+16, e as vacinações com neoantígenos no melanoma e no glioblastoma ativam principalmente as células T CD4+17,18,19.