'Quase mágico': os químicos agora podem mover átomos individuais para dentro e para fora do núcleo de uma molécula

Mark Peplow é jornalista científico em Penrith, Reino Unido.

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Ilustração de David Parkins

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Meia década atrás, o químico Mark Levin era um pós-doutorando em busca de um projeto visionário que pudesse mudar seu campo. Ele encontrou inspiração em um conjunto de listas de desejos publicadas por cientistas da indústria farmacêutica que procuravam maneiras de transformar a química medicinal1,2. Entre seus sonhos, um conceito se destacava: a capacidade de editar com precisão uma molécula excluindo, adicionando ou trocando átomos individuais em seu núcleo.

Esse tipo de cirurgia molecular pode acelerar dramaticamente a descoberta de drogas – e pode revolucionar totalmente a forma como os químicos orgânicos projetam moléculas. Uma revisão de 2018 chamou isso de conceito 'moonshot'. Levin estava viciado.

Agora chefe de uma equipe da Universidade de Chicago, em Illinois, Levin está entre um grupo de químicos pioneiros nessas técnicas, com o objetivo de forjar com mais eficiência novas drogas, polímeros e moléculas biológicas, como peptídeos. Nos últimos dois anos, mais de 100 artigos sobre a técnica - conhecida como edição de esqueleto - foram publicados, demonstrando seu potencial (consulte 'Edição de esqueleto em ascensão'). "Existe uma quantidade enorme de buzz agora em torno deste tópico", diz Danielle Schultz, diretora de química de processo de descoberta na empresa farmacêutica Merck em Kenilworth, Nova Jersey.

Fonte: Análise da natureza usando o banco de dados Digital Science Dimensions.

Para ter uma noção do desafio, considere que as pequenas moléculas baseadas em carbono que compõem a maioria das drogas do mundo geralmente contêm menos de 100 átomos e são montadas peça por peça em uma série de reações químicas. Alguns conectam grandes seções do esqueleto da molécula; outros decoram esse esqueleto com aglomerados de átomos para criar o produto final. Mas poucos métodos podem ajustar de forma confiável o esqueleto do núcleo de uma molécula depois de montado. É um pouco como montar uma casa com peças de Lego: remodelar o exterior é trivial, mas inserir um tijolo no meio de uma parede completa não pode ser feito sem desmontar a casa.

Para os químicos orgânicos, a ideia de poder trocar um átomo no esqueleto de uma molécula exerce um fascínio intrínseco. "É quase mágico que essas mudanças agora sejam possíveis", diz Richmond Sarpong, da Universidade da Califórnia, Berkeley, um dos principais especialistas em edição de esqueletos.

Mas também há um propósito muito prático. A descoberta de medicamentos envolve primeiro encontrar uma molécula promissora e, em seguida, fazer centenas de versões ligeiramente diferentes para tentar melhorar a potência ou reduzir a toxicidade. É relativamente fácil mudar grupos atômicos na periferia de uma molécula para fazer variantes. Para editar o núcleo, no entanto, os pesquisadores normalmente devem retornar ao início de sua síntese e criar o esqueleto modificado a partir do zero. Isso é caro, demorado e, na prática, limita fortemente a variedade de designs que as empresas farmacêuticas analisam e testam. A edição esquelética confiável pode acelerar enormemente o processo (consulte 'A química emergente da edição esquelética').

Fonte: ref. 9

Nesta fase, muitos desses métodos funcionam apenas em moléculas específicas ou as editam de forma ineficiente. Os pesquisadores estão entusiasmados, mas também cautelosos em exagerar um campo jovem.

Ainda assim, os químicos das farmacêuticas Pfizer e Merck já estão testando várias reações de edição do esqueleto. "Reconhecemos que isso pode ser transformador", diz David Blakemore, chefe de síntese, inflamação, imunologia e química anti-infecciosa da Pfizer em Groton, Connecticut. "Ainda é cedo, mas não acho que estamos muito longe de poder usar alguns desses métodos."

Para os não iniciados, a química orgânica parece um desfile desconcertante de hieróglifos - uma nevasca de ziguezagues e hexágonos girando na página. No entanto, esses diagramas são um léxico visual, rico em informações sobre as moléculas que representam. Cada vértice de uma forma representa um átomo de carbono (acompanhado de átomos de hidrogênio que não são mostrados), enquanto as linhas entre eles são ligações químicas. Depois, há um tempero liberal de letras, representando átomos como oxigênio, nitrogênio ou enxofre, salpicados no esqueleto e na periferia da molécula.